Ganciclovir

Tên chung quốc tế

Ganciclovir

Mã ATC

J05AB06, S01AD09

Loại thuốc

Thuốc chống virus

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang: 250 mg, 500 mg.

Lọ bột pha tiêm: 500 mg ganciclovir natri.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Ganciclovir là một nucleosid tổng hợp tương tự guanin có cấu trúc giống acyclovir. Ganciclovir có tác dụng chống các loại virus ở người như Herpes simplex typ I (HSV-1), Herpes simplex typ II (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV). Virus Epstein-Barr, virus Varicella zoster (VZV) và virus Herpes simplex 6 cũng nhạy cảm với thuốc.

Cơ chế tác dụng của ganciclovir chưa được giải thích đầy đủ, nhưng nhiều giả thiết cho rằng thuốc có tác dụng bằng cách gây nhiễu quá trình tổng hợp DNA. Vào cơ thể, ganciclovir được phosphoryl hóa chuyển thành dạng ganciclovir triphosphat, chất này có cấu trúc tương tự như cơ chất dGTP (deoxyguanosin-5’-triphosphat) của enzym phiên mã ngược nên đã cạnh tranh với dGTP để được gắn vào DNA của virus, bên cạnh đó nó còn được xem như một nucleotid giả, gây nhiễu và làm ngừng quá trình sao chép, tổng hợp của virus. Quá trình này xảy ra một cách chọn lọc trong các tế bào nhiễm virus.

Người ta cho rằng ganciclovir được phosphoryl hóa trong cơ thể bởi enzym thymidin kinase (có trong tế bào nhiễm HSV-1, HSV-2 và VZV) hoặc bởi deoxyguanosin kinase (trong tế bào nhiễm CMV và virus Epstein-Barr) thành dạng ganciclovir monophosphat. Sau đó sự phosphoryl hóa được tiếp tục nhờ các kinase của tế bào để chuyển tiếp thành dạng diphosphat và triphosphat hoạt động. Khác với acyclovir là chỉ được phosphoryl hóa rất ít bởi enzym của tế bào thường (tế bào vật chủ), ganciclovir dễ bị phosphoryl hóa hơn bởi các enzym tương tự có trong các tế bào lành (không nhiễm), đặc biệt trong các tế bào phân chia nhanh (như tế bào tủy xương). Khả năng bị phosphoryl hóa của ganciclovir trong tế bào lành xấp xỉ từ 10% đến ngang bằng so với quá trình xảy ra trong tế bào nhiễm virus. Bên cạnh đó, một số ý kiến giải thích rằng tác dụng trên CMV của ganciclovir cao hơn so với acyclovir là do sự dị hóa ganciclovir triphosphat chậm hơn bởi các phosphatase trong tế bào; và trong các tế bào nhiễm, ganciclovir được phosphoryl nhanh hơn acyclovir. Gancyclovir có tác dụng chọn lọc, được dùng trong điều trị các trường hợp viêm võng mạc do nhiễm trùng cơ hội virus cự bào (Cytomegalovirus – CMV) ở người bệnh nhiễm HIV/AIDS và các bệnh nhiễm CMV. Thuốc cũng được dùng trong phòng nhiễm CMV bị suy giảm miễn dịch.

Phổ tác dụng: Ganciclovir có phổ tác dụng giống acyclovir trên các virus Herpes, tốt nhất trên HSV-1 và HSV-2, CMV ở người, virus Epstein-Barr, virus Varicella zoster và virus Herpes simplex 6 cũng có nhạy cảm.

Kháng thuốc: Đã thấy thông báo các virus Herpes simplex, Varicella zoster và CMV kháng ganciclovir in vitro. Do tác dụng của thuốc phụ thuộc vào sự phosphoryl hóa trong tế bào, nên thuốc có thể bị kháng khi thiếu hoặc giảm lượng enzym (như thymidin kinase) hoặc giảm nhạy cảm của polymerase DNA của virus. Kháng thuốc đã thấy trên các chủng CMV phân lập từ bệnh nhân dùng liều khởi đầu cao và điều trị trong thời gian dài; cũng đã thấy kháng thuốc ở bệnh nhân AIDS bị viêm võng mạc do CMV. Kháng chéo với cidofovir là thường gặp.

Dược động học

Ganciclovir được hấp thu kém qua đường tiêu hóa sau khi uống và cũng rất hạn chế thuốc vào được tuần hoàn sau khi tiêm thuốc trong thể kính. Sinh khả dụng đường uống chỉ đạt khoảng 5% và tăng đến 6 – 9% khi uống trong bữa ăn.

Nghiên cứu trên số ít người lớn suy giảm miễn dịch nhiễm virus CMV có chức năng thận bình thường, sau khi tiêm truyền trong 1 giờ, liều 5 mg/kg mỗi 12 giờ, nồng độ đỉnh huyết tương trung bình đạt khoảng 9,5 – 11,6 microgam/ml và nồng độ đáy đạt khoảng 1,6 microgam/ml. Trên người nhiễm HIV, dùng liều uống 1 g, 8 giờ một lần, nồng độ đỉnh huyết tương ở trạng thái ổn định đạt khoảng 0,85 microgam/ml, và đạt 0,96 microgam/ml khi dùng cùng thức ăn. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân bố vào khắp các mô và dịch cơ thể, kể cả dịch trong mắt và dịch não tủy. Nồng độ của ganciclovir trong dịch não tủy biến thiên trong khoảng 7 – 70% nồng độ trong huyết tương. Liên kết với protein từ 1 đến 2%. Thuốc gần như không bị chuyển hóa ở gan ngoài sự chuyển dạng ganciclovir triphosphat trong tế bào. Nồng độ thuốc trong huyết tương của người có chức năng thận bình thường thể hiện qua 2 pha, với nửa đời pha phân bố ban đầu trung bình khoảng 0,23 – 0,76 giờ; nửa đời pha thải trừ cuối cùng khoảng 2,5 – 3,6 giờ. Nửa đời thải trừ trung bình ở người chức năng thận bình thường từ 2,5 – 4,5 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch và khoảng 4 – 5,7 giờ sau khi uống. Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận, nửa đời thải trừ có thể tăng đến 28,5 giờ. Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, phần lớn thải trừ ở dạng không đổi trong nước tiểu. Thẩm tách máu có thể giảm nồng độ ganciclovir huyết thanh tới khoảng 50%.

Chỉ định

Điều trị viêm võng mạc do CMV ở người bệnh suy giảm miễn dịch, bao gồm cả những bệnh nhân AIDS.

Một số trường hợp viêm phổi, viêm đại tràng và viêm thực quản do nhiễm CMV.

Phòng nhiễm bệnh ở những người bệnh ghép cơ quan có nguy cơ lây nhiễm CMV.

Phòng nhiễm CMV cho bệnh nhân nhiễm HIV.

Phòng tái phát bệnh do CMV. Do hiện nay chưa có thuốc kháng CMV, điều trị chủ yếu là duy trì và hỗ trợ cho những bệnh nhân sau đợt nhiễm tiên phát.

Điều trị nhiễm một số virus khác như virus Epstein-Barr, tuy nhiên còn hạn chế vì tương quan an toàn – hiệu quả chưa được khẳng định.

Điều trị nhiễm virus Herpes (HSV-1 và HSV-2), virus thủy đậu, zona.

Chống chỉ định

Quá mẫn với acyclovir hoặc ganciclovir.

Phụ nữ có thai và phụ nữ đang cho con bú.

Số lượng bạch cầu đa nhân trung tính dưới 500/mm³, số lượng tiểu cầu dưới 25 000/mm³.

Thận trọng

Thận trọng khi dùng đường tiêm, không được tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc tiêm cả liều ngay một lúc.

Thận trọng với người bệnh suy giảm chức năng thận. Điều chỉnh liều dùng cho người già và người bệnh thận theo độ thanh thải creatinin huyết thanh.

Do thuốc có ảnh hưởng độc với máu, nên cần theo dõi công thức máu thường xuyên, chú ý đặc biệt với công thức bạch cầu, bạch cầu trung tính, tiểu cầu; nên xét nghiệm 2 – 3 lần trong một tuần trong khi điều trị bằng đường tiêm và ít nhất 1 lần/tuần khi điều trị duy trì.

Thận trọng với người bệnh có tiền sử bệnh huyết học, đặc biệt giảm bạch cầu, hoặc có tiền sử giảm bạch cầu khi dùng thuốc, người bệnh điều trị bằng các thuốc ức chế tủy xương, điều trị phóng xạ. Thông báo cho bệnh nhân biết rằng ganciclovir không chữa khỏi hẳn bệnh viêm võng mạc do CMV. Do vậy, bệnh có thể tiếp tục hoặc tái phát, đặc biệt khi bị suy giảm miễn dịch liên tục. Nên kiểm tra mắt định kỳ, khoảng 6 tuần một lần.

Nghiên cứu in vitro và trên động vật thí nghiệm cho thấy ganciclovir có khả năng gây đột biến gen và ung thư. Thuốc có thể ảnh hưởng tới sự sinh tinh trùng và khả năng sinh sản. Bệnh nhân nam cần dùng các biện pháp tránh thai trong khi điều trị và ít nhất 90 ngày sau khi điều trị.

An toàn và hiệu quả trên trẻ em dưới 13 tuổi chưa được xác định, nên thận trọng và cân nhắc lợi ích – nguy cơ khi dùng thuốc cho trẻ em.

Thời kỳ mang thai

Ganciclovir có thể gây quái thai hay độc cho phôi khi thử với liều dùng cho người. Kinh nghiệm về việc sử dụng ở người mang thai còn rất ít. Không dùng ganciclovir khi có thai, hoặc cân nhắc giữa lợi ích và rủi ro có thể xảy ra với bào thai nếu cần thiết phải sử dụng. Do khả năng tiềm ẩn gây đột biến của ganciclovir, phụ nữ ở tuổi sinh đẻ nên dùng biện pháp tránh thai khi điều trị bằng ganciclovir.

Thời kỳ cho con bú

Không biết ganciclovir có thải trừ qua sữa mẹ không. Tuy vậy, do có nhiều thuốc bài tiết vào sữa và do ganciclovir gây quái thai và ung thư trên động vật thực nghiệm, nên có thể xảy ra các phản ứng nghiêm trọng ở trẻ đang bú khi người mẹ dùng ganciclovir. Cần chỉ dẫn người mẹ ngừng cho con bú nếu họ đang dùng ganciclovir. Không được cho con bú trong vòng 72 giờ sau liều cuối cùng.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tác dụng bất lợi thường gặp nhất của ganciclovir là trên huyết học như giảm bạch cầu hạt, thiếu máu (20 – 25%), giảm tiểu cầu (6%), giảm bạch cầu trung tính (5% khi uống, 14% khi tiêm). Giảm bạch cầu trung tính có thể xuất hiện ở tuần đầu hoặc tuần thứ 2 sau khi điều trị bằng ganciclovir. Người bệnh AIDS có nguy cơ giảm bạch cầu trung tính nhiều hơn so với người bệnh bị suy giảm miễn dịch khác. Người bệnh suy giảm miễn dịch do thuốc có nhiều nguy cơ bị giảm tiểu cầu hơn người bệnh AIDS.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Sốt.

Máu: Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Da: Ngoại ban.

Gan: Tăng transaminase.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Run rẩy, chán ăn, chóng mặt, đau đầu. Máu: Tăng bạch cầu ưa eosin.

Tuần hoàn: Loạn nhịp, tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp.

Thần kinh: Suy nghĩ không bình thường, nằm mơ, mất điều vận, hôn mê, lú lẫn, mất ngủ, run, dễ kích động.

Tiêu hóa: Táo bón, ỉa chảy, chảy máu, đau bụng, buồn nôn. Da: Rụng tóc, ngứa, mày đay.

Hô hấp: Khó thở.

Mắt: Bong tách võng mạc ở người bệnh bị viêm võng mạc do nhiễm CMV điều trị bằng ganciclovir. Tỷ lệ gặp có thể cao hơn ở những bệnh nhân AIDS.

Phần khác: Đau và viêm tĩnh mạch ở vùng tiêm, urê và creatinin huyết cao, giảm glucose huyết.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Các phản ứng bất lợi ở máu có thể hồi phục ở một số bệnh nhân khi ngừng điều trị hoặc giảm liều. Do vậy, cần kiểm tra công thức máu thường xuyên trong khi dùng thuốc, ngừng thuốc hoặc giảm liều nếu thấy có dấu hiệu bị ảnh hưởng. Công thức máu có thể trở lại bình thường sau 3 – 7 ngày.

Có thể dùng các tác nhân kích thích tạo máu cùng với ganciclovir để hạn chế độc tính với máu.

Kiểm tra mắt định kỳ trong khi dùng thuốc.

Điều trị triệu chứng với các phản ứng bất lợi và hỗ trợ.

Thẩm tách máu và truyền dịch có thể giảm nồng độ thuốc trong máu.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Ganciclovir có thể được dùng đường uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch chậm.

Nên uống thuốc vào bữa ăn hoặc sau khi ăn do thuốc được hấp thu tốt hơn khi có thức ăn. Chỉ nên dùng dạng thuốc uống trong trường hợp phòng nhiễm CMV cho các bệnh nhân nhiễm HIV và cấy ghép tạng hoặc điều trị duy trì cho trường hợp viêm võng mạc do CMV đã ổn định sau khi điều trị bằng đường tiêm.

Tiêm truyền tĩnh mạch chậm (dạng ganciclovir natri) với tốc độ hằng định trong ít nhất 1 giờ, dùng dung dịch có nồng độ không quá 10 mg/ml. Không được tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch hoặc tiêm truyền nhanh vì có thể tạo nồng độ thuốc trong huyết tương cao tới mức gây độc cho người bệnh. Người bệnh cần được cung cấp nước đầy đủ để hạn chế tăng độc tính.

Không nên tiêm bắp hoặc tiêm dưới da vì sẽ bị kích ứng nặng do dung dịch thuốc có trị số pH cao (khoảng 11) và hạn chế được viêm tĩnh mạch huyết khối.

Ganciclovir cũng được dùng dạng cấy (implant) trong thể kính để điều trị viêm võng mạc do CMV, tuy nhiên, an toàn và hiệu quả chưa được xác định.

Pha dung dịch tiêm truyền

Hòa tan lọ thuốc tiêm bột ganciclovir trong nước cất pha tiêm (nồng độ khoảng 50 mg/ml). Pha loãng tiếp bằng dung dịch tiêm truyền natri clorid 0,9%, dextrose 5%, hoặc dung dịch tiêm truyền Ringer hoặc Ringer lactat để có dung dịch chứa không quá 10 mg/ml. Không được dùng nước pha tiêm có chất bảo quản paraben vì có thể gây tủa. Dung dịch tiêm truyền phải dùng trong vòng 24 giờ để giảm nguy cơ nhiễm khuẩn.

Liều dùng:

Liều dùng của thuốc quy định theo dạng ganciclovir base. Với các trường hợp điều trị, thường khởi đầu bằng đợt liều tiêm (tấn công), sau đó điều trị duy trì.

Điều trị bệnh viêm võng mạc do CMV ở người có chức năng thận bình thường.

Điều trị khởi đầu: 5 mg/kg/lần, 12 giờ một lần. Tiêm truyền tĩnh mạch chậm trong 1 giờ, với tốc độ không đổi. Đợt điều trị khoảng 14 – 21 ngày, sau đó dùng liều duy trì.

Không dùng đường uống khi điều trị khởi đầu.

Điều trị duy trì:

Tiêm truyền tĩnh mạch: 5 mg/kg/lần/ngày, dùng liên tục 7 ngày/ tuần; Hoặc tiêm liều 6 mg/kg/lần/ngày, dùng 5 ngày/tuần.

Uống: 1 000 mg/lần, 3 lần/ngày, uống vào bữa ăn; Hoặc 500 mg/ lần, 6 lần/ngày, cách nhau 3 giờ/lần vào ban ngày, uống cùng với thức ăn.

Trường hợp đang điều trị duy trì mà viêm võng mạc do CMV tiến triển hoặc tái phát thì cần bắt đầu lại với một đợt như liều khởi đầu bằng tiêm truyền tĩnh mạch.

Phòng bệnh nhiễm CMV cho người bệnh bị nhiễm HIV giai đoạn cuối, chức năng thận bình thường; phòng cho người nhiễm HIV/ AIDS khi có TCD_H⁽⁺⁾ < 50/mm³

Uống: 1 000 mg/ lần, 3 lần/ngày.

Phòng bệnh nhiễm CMV cho người bệnh ghép cơ quan, có chức năng thận bình thường: Liều khởi đầu và duy trì giống như điều trị viêm võng mạc do CMV, nhưng đợt điều trị khởi đầu trong khoảng 7 – 14 ngày. Thời gian dùng liều duy trì phụ thuộc vào triệu chứng lâm sàng và mức độ suy giảm miễn dịch (như phòng cho người bệnh ghép cơ quan có huyết thanh dương tính với CMV, thời gian điều trị cần ít nhất 1 tháng).

Người bệnh suy thận: Cần điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin. Tiêm truyền tĩnh mạch:

Độ thanh thải creatinin (ml/ phút)	Liều dùng (khởi đầu)	Khoảng cách liều (khởi đầu)	Liều dùng (duy trì)	Khoảng cách liều (duy trì)
> 70	Không cần điều chỉnh		Không cần điều chỉnh
50 – 69	2,5 mg/kg	12 giờ	2,5 mg/kg	24 giờ
25 – 49	2,5 mg/kg	24 giờ	1,25 mg/kg	24 giờ
10 – 24	1,25 mg/kg	24 giờ	0,625 mg/kg	24 giờ
< 10	1,25 mg/kg	3 lần/tuần, sau khi thẩm tách máu	0,625 mg/kg	3 lần/tuần, sau khi thẩm tách máu

Uống: Theo độ thanh thải creatinin như sau:

50 – 69 ml/phút: 1 500 mg/lần/ngày hoặc 500 mg/lần, 3 lần/ngày;

25 – 49 ml/phút: 1 000 mg/lần/ngày hoặc 500 mg/lần, 2 lần/ngày;

10 – 24 ml/phút: 500 mg/lần/ngày;

< 10 ml/phút: 500 mg/lần, 3 lần/tuần sau khi thẩm tách máu. Thẩm tách phúc mạc: Liều như liều dùng với độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút.

Lọc máu động mạch – tĩnh mạch hoặc tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục: Dùng với liều 2,5 mg/kg/lần, 24 giờ/lần.

Tương tác thuốc

Zidovudin: Nghiên cứu in vitro cho thấy ganciclovir đối kháng tác dụng của zidovudin với HIV. Hơn nữa, cả 2 thuốc này đều gây tăng nguy cơ độc với máu, nên không dùng đồng thời 2 thuốc này trong điều trị.

Didanosin: Nghiên cứu in vitro cho thấy ganciclovir đối kháng tác dụng của didanosin với HIV, chưa rõ ảnh hưởng trên lâm sàng. Dùng didanosin 2 giờ trước hoặc dùng đồng thời với ganciclovir cho thấy tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của didanosin và giảm AUC của ganciclovir. Nếu cần thiết phải kết hợp để điều trị, cần thận trọng và theo dõi độc tính của didanosin.

Foscanet: In vitro cho thấy foscanet có tác dụng hiệp đồng với ganciclovir trên CMV và virus HSV-2. Dùng đồng thời 2 thuốc này có thể làm ngừng tiến triển và giảm được triệu chứng bệnh đáng kể so với khi điều trị riêng, mặc dù tỷ lệ gây thiếu máu có thể cao hơn nhưng chưa tới mức cần phải ngừng điều trị. Cần có thêm những nghiên cứu điều trị phối hợp 2 thuốc này để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của phác đồ khi dùng dài ngày.

Probenecid làm tăng AUC của ganciclovir khi dùng đồng thời, có thể do probenecid làm giảm thải trừ ganciclovir qua thận. Do vậy cần theo dõi độc tính của ganciclovir nếu phải dùng đồng thời 2 thuốc này.

Các chất ảnh hưởng tới miễn dịch: Nên giảm liều các thuốc ảnh hưởng tới hệ miễn dịch như azathioprin, cyclosporin, các corticosteroid khi dùng đồng thời ganciclovir để tránh làm suy giảm tủy xương và ảnh hưởng tới hệ miễn dịch.

Các thuốc gây độc với thận: Dùng đồng thời các thuốc này như cyclosporin, amphotericin B với ganciclovir cho những bệnh nhân cấy ghép tạng làm tăng độc tính với thận, nên cần theo dõi độc tính trên thận.

Với một số thuốc khác: Ganciclovir có thể hiệp đồng tăng độc tính của các thuốc ức chế sao chép hoặc phân chia tế bào như dapson, pentamidin, flucytosin, vincristin, vinblastin, adriamycin, amphotericin B, cotrimoxazol, nên khuyến cáo không dùng đồng thời với các thuốc này.

Dùng đồng thời imipenem/cilastatin với ganciclovir có thể bị co giật.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30 ^oC.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Giảm bạch cầu trung tính, nôn, tăng tiết nước bọt, phân có máu, giảm tế bào máu, teo tinh hoàn.

Xử trí: Chủ yếu là điều trị hỗ trợ, truyền dịch; thẩm tách máu (có thể loại khoảng 50% số thuốc); Cân nhắc sử dụng yếu tố tăng trưởng tạo máu nếu cần.

Thông tin qui chế

Ganciclovir có trong danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Cymevene.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học