Fluphenazin

Tên chung quốc tế

Fluphenazine

Mã ATC

N05AB02

Loại thuốc

Thuốc chống loạn thần, thuốc an thần kinh nhóm phenothiazin liều thấp

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén (fluphenazin hydroclorid): 1 mg; 2,5 mg; 5 mg; 10 mg.

Cồn thuốc: 2,5 mg/5 ml; dung dịch đậm đặc: 5 mg/ml.

Ống tiêm (fluphenazin hydroclorid trong nước pha tiêm): 2,5 mg/ml; 10 mg/ml.

Ống tiêm (fluphenazin decanoat trong dầu vừng): 50 mg/0,5 ml; 25 mg/ml; 100 mg/ml.

Ống tiêm (fluphenazin enanthat trong dầu vừng): 25 mg/ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Fluphenazin là thuốc chống loạn thần thuộc nhóm phenothiazin, có khả năng chẹn các thụ thể dopaminergic D1 và D2 ở sau synap, dẫn đến làm giảm giải phóng các hormon từ vùng dưới đồi và tuyến yên, giảm chuyển hóa cơ bản trong cơ thể như thân nhiệt, sự tỉnh táo, nôn. Fluphenazin là thuốc an thần kinh dùng liều thấp. Thuốc có tác dụng tốt với cả bệnh tâm căn có kích động, lo lắng và bệnh loạn thần có kích động, lú lẫn và ảo giác. Trong điều trị loạn thần, cần phải dùng liều cao. Fluphenazin có tác dụng an thần và gây ngủ yếu, đồng thời cũng có tác dụng chống nôn.

Tác dụng chống loạn thần rất có thể liên quan tới ức chế thụ thể dopamin sau synap ở hệ TKTW. Tác dụng phụ làm tăng prolactin ở tuyến yên, dẫn đến nguy cơ tăng tiết sữa ở phụ nữ và to vú ở đàn ông cũng có thể giải thích bằng cơ chế này. Vì bình thường, sự tiết prolactin từ tuyến yên được ức chế nhờ dopamin. Do vậy, chẹn thụ thể dopamin sẽ làm ngừng quá trình ức chế của dopamin, dẫn đến tuyến yên tăng tiết prolactin.

Dược động học

Fluphenazin hydroclorid được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa và từ chỗ tiêm. Sau khi uống hoặc tiêm bắp fluphenazin hydroclorid, tác dụng đạt được trong vòng 1 giờ và kéo dài 6 – 8 giờ. Nửa đời huyết thanh của fluphenazin hydroclorid là 14,7 giờ. Dạng ester hóa của fluphenazin là fluphenazin decanoat và fluphenazin enantat giải phóng rất chậm ra khỏi các mô mỡ nên thời gian tác dụng của thuốc kéo dài. Khi dùng các dạng ester hóa pha trong dầu vừng, tốc độ giải phóng càng chậm hơn. Sau khi tiêm bắp fluphenazin decanoat hoặc fluphenazin enantat trong dầu vừng, tác dụng đạt được sau 24 – 72 giờ và kéo dài 1 – 6 tuần, trung bình là 2 tuần. Dạng decanoat có thể có tác dụng kéo dài hơn dạng enanthat. Nửa đời huyết thanh của fluphenazin decanoat là 6 đến 9 ngày và của fluphenazin enanthat là 3 đến 4 ngày. Thuốc liên kết với protein rất cao và chuyển hóa ở gan bởi enzym CYP2D6. Thải trừ thuốc xảy ra chủ yếu ở thận và mật.

Chỉ định

Loạn thần cấp và mạn tính, bao gồm cả tâm thần phân liệt và cơn hưng cảm, tình trạng paranoid (hoang tưởng) và loạn thần thực thể.

Chống chỉ định

Tình trạng hôn mê; vữa xơ động mạch não rõ rệt; u tế bào ưa crom; suy gan, suy thận, suy tim nặng; trầm cảm nặng; rối loạn tạo máu; tiền sử quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Tình trạng không dung nạp thuốc, đặc biệt nếu có triệu chứng ngoại tháp nặng. Đã biết hoặc khả nghi có tổn thương dưới vỏ não. Ngộ độc rượu, thuốc phiện hoặc barbiturat cấp. Giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt.

Không dùng cho trẻ em.

Thận trọng

Tránh dùng các chế phẩm có rượu hoặc các thuốc ức chế TKTW khác trong khi điều trị.

Thận trọng khi người bệnh cần phẫu thuật, làm các thủ thuật ở răng hoặc cấp cứu; nên báo cho bác sĩ phẫu thuật hoặc nha sĩ biết là đang dùng fluphenazin để tránh tương tác thuốc có thể xảy ra, có thể phải giảm liều các thuốc gây mê hoặc thuốc ức chế TKTW. Thuốc có thể gây ngủ gà hoặc nhìn mờ, cần thận trọng khi lái xe, vận hành máy hoặc làm các công việc cần phải tỉnh táo hoặc nhìn chính xác.

Có thể bị chóng mặt hoặc hơi choáng váng; không nên đứng lên đột ngột khi đang nằm hoặc ngồi.

Thời kỳ mang thai

Các báo cáo đã ghi nhận bà mẹ mang thai có sử dụng các thuốc phenothiazin sẽ gây ra tình trạng vàng da sơ sinh hay tăng/giảm phản xạ ở trẻ mới sinh. Nếu sử dụng các thuốc an thần kinh trong 3 tháng cuối thai kỳ sẽ có nguy cơ gây dấu hiệu bất thường về cơ (triệu chứng ngoại tháp) và các triệu chứng cai nghiện ở trẻ mới sinh. Các triệu chứng xuất hiện trẻ mới sinh bao gồm kích động, rối loạn ăn, suy hô hấp, tình trạng ngủ gà, run. Các triệu chứng này có thể dần dần sẽ hết hoặc có thể phải nhập viện để điều trị. Vì vậy cần cân nhắc lợi ích và nguy hại khi dùng thuốc này cho người mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Thuốc có thể bài tiết qua sữa, do vậy không nên dùng cho bà mẹ đang cho con bú hoặc không cho con bú khi đang dùng thuốc này.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Nếu liều fluphenazin decanoat không quá 25 mg và dùng liều nhắc lại theo đúng đáp ứng điều trị, sẽ giảm được ADR một cách đáng kể. Nguy cơ loạn vận động chậm là ADR chính khi điều trị dài ngày.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Ngủ gà, mệt mỏi.

Nội tiết: Rối loạn kinh nguyệt, tiết nhiều sữa.

Tiêu hóa: Khô miệng.

Thần kinh: Phản ứng phụ ngoại tháp, hội chứng Parkinson, bồn chồn khó chịu, tăng trương lực cơ, run, mất vận động, giảm chức năng vận động và loạn vận động muộn sau điều trị kéo dài.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Tăng hoặc giảm thể trọng.

Máu: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Tuần hoàn: Hạ huyết áp thế đứng.

Tiêu hóa: Táo bón dai dẳng.

Gan: Vàng da.

Thần kinh: Loạn trương lực cơ cấp, giảm khả năng tập trung.

Tiết niệu: Rối loạn tiểu tiện.

Mắt: Khó điều tiết.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Toàn thân: Nhức đầu.

Máu: Mất bạch cầu hạt.

Tuần hoàn: Nhịp nhanh.

Tiêu hóa: Buồn nôn.

Thần kinh: Hội chứng an thần kinh ác tính.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Hội chứng an thần kinh ác tính: Có các triệu chứng như tăng trương lực cơ, sốt, thở nhanh hoặc khó, cơn động kinh, tim đập nhanh, vã nhiều mồ hôi, mất điều khiển bàng quang, da xanh tái bất thường, mệt mỏi ốm yếu. Chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ như: Ngừng thuốc ngay. Nếu sốt cao dùng thuốc hạ sốt (aspirin, paracetamol). Nếu mất nước: Bù nước và các chất điện giải. Nếu mất ổn định tim mạch thì theo dõi huyết áp và nhịp tim. Dùng natri nitroprusiat có thể làm giãn mạch, gây thoát nhiệt qua da ở những người bị tăng trương lực cơ nhẹ. Thiếu oxygen: Cho oxygen, cần thiết có thể đặt nội khí quản và hô hấp hỗ trợ. Tăng trương lực cơ: Dùng dantrolen natri (100 – 300 mg/ngày, chia làm nhiều liều, hoặc tiêm tĩnh mạch 1,25 – 1,5 mg/kg thể trọng) để giãn cơ hoặc dùng amantadin (100 mg, 2 lần/ngày), hoặc bromocriptin (5 mg, 3 lần/ ngày) để lập lại cân bằng dopamin và acetylcholin ở thụ thể.

Nếu phải dùng tiếp các thuốc an thần kinh vì loạn thần nặng, phải để ít nhất 5 ngày không dùng thuốc an thần kinh trước khi dùng lại, hoặc dùng loại an thần kinh hoạt lực thấp, hoặc thuốc an thần kinh nhóm khác không gây hội chứng an thần kinh ác tính.

Hội chứng Parkinson do thuốc: Giảm liều fluphenazin, nếu có thể để điều trị các tác dụng phụ yếu hơn; uống các thuốc chống Parkinson hoặc dùng benztropin để điều trị trường hợp hội chứng Parkinson nặng hơn và tình trạng bồn chồn không yên; chỉ nên dùng khi tác dụng phụ xuất hiện và thường dùng không quá 3 tháng. Theo dõi cẩn thận để tránh sốt cao khi dùng đồng thời fluphenazin và các thuốc khác có tác dụng kháng cholin. Ở người cao tuổi, dùng amantadin để hạn chế tác dụng kháng cholin có thể xảy ra với các thuốc chống loạn vận động khác. Levodopa không có hiệu quả trong điều trị hội chứng Parkinson do fluphenazin vì các thụ thể dopamin bị fluphenazin phong bế.

Người bệnh có tình trạng bồn chồn không yên: Có thể cho dùng các thuốc chống Parkinson hoặc propranolol, nadolol hay diazepam. Trường hợp loạn trương lực cơ: Có thể giảm loạn trương lực tư thế, cấp tính hoặc cơn vận nhãn bằng benztropin, 2 mg tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch; diphenhydramin, 50 mg tiêm bắp; hoặc diazepam, 5 – 7,5 mg tiêm tĩnh mạch, sau đó cho uống các thuốc chống rối loạn vận động trong 1 – 2 ngày để tránh loạn trương lực tái phát. Người bệnh bị loạn động muộn: Cần phát hiện các triệu chứng như co vặn lưỡi hoặc những động tác khác không kiểm soát được của miệng, lưỡi, hàm, tay hoặc chân. Chưa có điều trị đặc hiệu. Phải giảm liều hoặc ngừng thuốc khi phát hiện thấy dấu hiệu sớm nhất để tránh những ảnh hưởng không thể hồi phục.

Chứng ngứa do ứ mật: Điều trị tại chỗ bằng các corticoid phối hợp chườm mát, dung dịch nhôm acetat hoặc calamin (kẽm carbonat kiềm có lẫn ít oxyd sắt (III). Nếu ngứa lan rộng, có thể dùng nước tắm có pha thêm bột yến mạch keo hoặc natri hydrocarbonat. Khi bị ngứa nhiều, có thể dùng thuốc tê tại chỗ có 20% benzocain hoặc 5% lidocain. Tuy nhiên, chỉ đỡ ngứa trong 30 – 60 phút.

Liều lượng và cách dùng

Điều trị ban đầu với liều chia nhỏ đến khi xác định được liều điều trị. Dùng thuốc uống, tiêm bắp hoặc dưới da. Thuốc tiêm fluphenazin hydroclorid có thể được dùng để xử trí cấp khi người bệnh kích động mạnh. Dạng decanoat và enanthat tiêm đặc biệt được dùng trong điều trị duy trì cho người bệnh mạn tính, hoặc những người không thể dùng dạng uống hoặc không dung nạp được dạng thuốc uống.

Fluphenazin hydroclorid:

Điều trị tâm thần phân liệt, hưng cảm và các bệnh loạn thần khác: Liều uống ban đầu: 2,5 – 10 mg/ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần; sau đó liều tăng dần tùy theo đáp ứng, cho tới liều tối đa 20 mg/ngày (10 mg/ngày ở người cao tuổi), tuy đôi khi đã có trường hợp lên tới 40 mg. Sau đó liều được giảm dần tới liều duy trì thông thường 1 – 5 mg/ngày.

Đôi khi bắt đầu điều trị bằng tiêm bắp 1,25 mg fluphenazin hydroclorid, liều được điều chỉnh tùy theo đáp ứng. Liều thông thường ban đầu tiêm bắp: 2,5 – 10 mg/ngày chia ra làm nhiều lần để tiêm, cách nhau 6 – 8 giờ/1 lần. Thông thường liều tiêm cần thiết xấp xỉ 1/3 đến 1/2 liều uống. Liều tiêm bắp vượt quá 10 mg/ngày phải được dùng thận trọng. Sau khi đã kiểm soát được các triệu chứng ở người bệnh, phải thay liệu pháp tiêm bằng uống thuốc 1 lần hàng ngày.

Người cao tuổi: Liều uống ban đầu: 1 – 2,5 mg/ngày. Liều trẻ em: Không khuyến cáo.

Điều trị bổ trợ ngắn ngày chứng lo âu nặng, kích động, hành vi nguy hiểm: Uống 1 mg ngày 2 lần, tăng lên, khi cần, tới 2 mg, ngày uống 2 lần.

Fluphenazin ester (decanoat, enanthat): Tiêm bắp sâu, chủ yếu để điều trị duy trì tâm thần phân liệt hoặc các bệnh loạn thần mạn tính khác. Liều ban đầu 12,5 mg (6,25 mg ở người cao tuổi) để đánh giá tác dụng ngoại tháp. Sau đó 1 liều 25 mg có thể cho cách 2 tuần/1 lần, điều chỉnh liều và khoảng cách tiêm tùy theo đáp ứng của người bệnh; liều cần thiết có thể nằm trong phạm vi từ 12,5 – 100 mg và khoảng cách cần thiết có thể nằm trong phạm vi từ 2 tuần đến 5 hoặc 6 tuần. Nếu liều lớn hơn 50 mg được coi là cần thiết, liều gia tăng phải thận trọng từng bước 12,5 mg. Một số người bệnh có thể duy trì thỏa đáng với liều 5 – 10 mg.

Công thức chính xác để chuyển đổi liệu pháp từ fluphenazin hydroclorid sang fluphenazin ester chưa được xác định. Tuy vậy, các số liệu từ nghiên cứu trên người bệnh bằng fluphenazin hydroclorid uống với liều 5 – 60 mg/ngày của nhiều trung tâm đã có kiểm tra, chứng tỏ 12,5 mg fluphenazin decanoat 3 tuần/1 lần xấp xỉ tương đương với 10 mg fluphenazin hydroclorid/ngày.

Liều dùng cho trẻ em: Không khuyến cáo.

Khi tiêm thuốc tiêm dầu, cần dùng kim (ít nhất số 21) và bơm tiêm khô, vì nếu ướt sẽ gây vẩn thuốc.

Tương tác thuốc

Fluphenazin bị chuyển hóa ở gan bởi enzym CYP2D6 và cũng ức chế enzym này, vì vậy khi sử dụng fluphenazin với các thuốc khác bị chuyển hóa qua gan hoặc cũng là chất ức chế cũng bởi enzym CYP2D6 thì có thể làm tăng nồng độ trong máu các thuốc đi kèm hoặc kéo dài tác dụng của fluphenazin.

Fluphenazin có thể:

Làm tăng ức chế hệ TKTW khi dùng đồng thời với các thuốc như rượu, thuốc gây mê, gây ngủ, an thần hoặc thuốc giảm đau mạnh. Đối kháng tác dụng của adrenalin và các thuốc giống giao cảm khác và đảo ngược tác dụng hạ huyết áp của các chất chẹn giao cảm như guanethidin và clonidin.

Làm giảm tác dụng chống Parkinson của L-dopa, tác dụng của thuốc chống co giật, tác dụng của thuốc đái tháo đường và sự chuyển hóa của các thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Tăng tác dụng của các thuốc chống đông máu và các thuốc chống trầm cảm.

Fluphenazin có thể làm tăng tác dụng suy giảm tim của quinidin, sự hấp thu các corticoid, digoxin và các thuốc ức chế thần kinh – cơ. Độ ổn định và bảo quản

Chế phẩm fluphenazin cần tránh ánh sáng và bảo quản ở nhiệt độ phòng. Tránh để đông lạnh các dung dịch thuốc uống hoặc thuốc tiêm. Thuốc tiêm fluphenazin hydroclorid có thể bị chuyển màu vàng nhạt nhưng không ảnh hưởng tới hoạt lực, tuy nhiên không nên dùng nếu thuốc bị biến màu rõ hoặc bị tủa.

Tương kỵ

Không nên trộn dung dịch uống fluphenazin hydroclorid đậm đặc với những đồ uống có cafein, acid tanic hoặc pectinat (nước quả táo) do có thể có tương kỵ vật lý.

Quá liều và xử trí

Chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Trường hợp ngộ độc quá liều có thể thực hiện các biện pháp sau đây:

Rửa dạ dày sớm, tránh gây nôn vì khả năng phản ứng loạn trương lực ở đầu và cổ gây ra do thuốc có thể làm người bệnh sặc các chất nôn. Cho dùng than hoạt hoặc thuốc tẩy. Duy trì chức năng hô hấp và nhiệt độ cơ thể. Theo dõi chức năng tim mạch ít nhất 5 ngày. Kiểm soát loạn nhịp tim bằng tiêm tĩnh mạch phenytoin 9 – 11 mg/kg thể trọng. Dùng digitalis nếu suy tim. Dùng các thuốc tăng huyết áp như noradrenalin hoặc phenylephrin nếu bị hạ huyết áp (không dùng adrenalin vì fluphenazin có thể gây đảo ngược tác dụng của các thuốc này và làm hạ huyết áp). Kiểm soát co giật bằng diazepam sau đó bằng phenytoin 15 mg/kg; dùng benztropin hoặc diphenhydramin để xử lý trường hợp có triệu chứng Parkinson cấp tính.

Thẩm phân máu không có hiệu quả với fluphenazin.

Thông tin qui chế

Fluphenazin có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ V, năm 2013.

Fluphenazin decanoat có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Fluphenazine decanoate injection USP.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học