Flucytosin

Tên chung quốc tế

Flucytosine

Mã ATC

D01AE21; J02AX01

Loại thuốc

Thuốc chống nấm toàn thân

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang 250 mg và 500 mg flucytosin dùng uống.

Lọ truyền 2,5 g flucytosin trong 250 ml dung dịch natri clorid 0,9%.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Flucytosin là một chất kháng chuyển hóa loại fluoropyrimidin có tác dụng kìm nấm hay diệt nấm nhạy cảm tùy theo nồng độ thuốc. Cơ chế tác dụng của flucytosin gồm có 2 khả năng: flucytosin được hấp thu vào trong tế bào nấm nhạy cảm thông qua tác dụng của cytosin permease đặc hiệu của nấm. Trong tế bào nấm, flucytosin được chuyển thành fluorouracil (5-FU) nhờ enzym cytosin deaminase và sau một vài lần chuyển hóa trung gian được chuyển thành 5-fluorouridin triphosphat (FUTP); FUTP sát nhập vào RNA nấm và ngăn cản tổng hợp protein. Flucytosin cũng được chuyển thành 5-fluorodeoxyuridin monophosphat. Chất này ức chế một cách không cạnh tranh thymidylat synthetase và cản trở tổng hợp DNA.

Phổ tác dụng: Flucytosin có hoạt tính in vitro và in vivo chống một số chủng nấm Candida và Cryptococcus. Cũng có tác dụng in vitro đối với một số chủng Sporothrix schenckii, Aspergillus, cladosporium, Exophiala và Phialophora, nhưng các nghiên cứu còn hạn chế. Không có tác dụng đối với Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis,Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatidis, Madurella sp., Phycomycetes, nấm da hoặc vi khuẩn.

Kháng thuốc: Một số chủng Candida hoặc Cryptococcus kháng flucytosin đã được phân lập ở một số người bệnh chưa bao giờ được điều trị bằng flucytosin và một số chủng Candida, C. neoformans hoặc cladosporum kháng thuốc cũng đã xuất hiện ở người bệnh đang dùng flucytosin uống đơn độc hay phối hợp với amphotericin tiêm tĩnh mạch. Kháng thuốc có thể xuất hiện khi điều trị kéo dài flucytosin đơn độc. Tỷ lệ Candida kháng thuốc biến thiên từ 4 – 15,5% trong một số nghiên cứu, có thể tới 50% ở một số nghiên cứu khác.

Kháng thuốc có thể có liên quan đến đột biến tác động đến sản xuất các enzym (như uridin monophosphat pyrophosphorylase, cytosin permease, cytosin deaminase) cần thiết để thuốc có tác dụng. Kháng thuốc cũng có thể do đột biến làm tăng sản xuất pyrimidin. Không có kháng chéo giữa flucytosin và amphotericin B tiêm tĩnh mạch.

Dược động học:

Hấp thu:

Flucytosin được hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường uống. Thức ăn làm giảm tốc độ nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu. Sinh khả dụng khoảng 78 – 89%. Nồng độ đỉnh trong máu 30 – 40 microgam/ml, đạt trong vòng 2 giờ sau khi cho người bình thường uống liều 2 g.

Ở trẻ sơ sinh dùng flucytosin uống với liều 25 mg, 50 mg hoặc 100 mg/kg/ngày để điều trị nhiễm toàn thân Candida, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh sau 5 ngày điều trị là 19,6; 27,7 và 83,9 microgam/ml, tương ứng, và thời gian trung bình đạt được nồng độ đỉnh là 2,5 giờ. Có thay đổi nhiều giữa nồng độ huyết thanh của các bệnh nhi, không tương quan với tuổi thai. Một số trẻ sơ sinh có nồng độ flucytosin huyết thanh lớn hơn 100 microgam/ml. Ở người suy thận, nồng độ đỉnh flucytosin huyết thanh cao hơn, kéo dài hơn và chậm đạt được mức tối đa hơn so với người có chức năng thận bình thường. Ở người suy thận, nồng độ đỉnh có thể cao hơn 50% so với người có chức năng thận bình thường.

Nồng độ flucytosin huyết thanh đã được khuyến cáo phải lớn hơn 25 microgam/ml để ngăn chặn xuất hiện các chủng kháng thuốc, nhưng không được vượt quá 100 microgam/ml để tránh nhiễm độc. Phân bố: Flucytosin được phân bố rộng rãi trong các mô và dịch cơ thể (gan, thận, lách, tim, dịch thể và dịch phế quản). Thuốc được phân bố vào dịch não tủy sau khi uống, nồng độ đạt tới 60 – 100% nồng độ thuốc trong huyết thanh. Một trẻ nhỏ uống flucytosin liều 25 mg, có nồng độ thuốc trong dịch não tủy 43 microgam/ml sau khi uống 3 giờ. Ở một trẻ sơ sinh uống liều 120 – 150 mg/kg/ngày có nồng độ trong dịch não tủy từ 20 – 67 microgam/ml. Chưa rõ thuốc có vào sữa hay không.

Thể tích phân bố: Khoảng 0,68 lít/kg ở người lớn khỏe mạnh và dao động từ 0,4 – 0,7 lít/kg ở người suy thận. Ở nồng độ 2 – 55 microgam/ml, flucytosin gắn vào protein huyết thanh khoảng 2 – 4%. Thải trừ: Chỉ một lượng tối thiểu flucytosin được chuyển hóa ở người. Thuốc bị khử amin (có thể do vi khuẩn ruột) thành fluorouracil. Tỷ số AUC của fluorouracil trên flucytosin là 4%.

Nửa đời thải trừ của flucytosin dao động từ 2,4 – 6 giờ ở người có chức năng thận bình thường, từ 6 – 14 giờ ở người có hệ số thanh thải creatinin 40 ml/phút, 12 – 15 giờ ở người có hệ số thanh thải creatinin 20 ml/phút, 21 – 27 giờ người có hệ số thanh thải creatinin 10 ml/phút, và 30 – 250 giờ ở người có hệ số thanh thải creatinin < 10 ml/phút. Một số nhà lâm sàng cho rằng nửa đời của flucytosin tính theo giờ gấp khoảng 5 – 6 lần nồng độ creatinin huyết thanh tính theo mg/dl.

Ở một số ít trẻ nhỏ, nửa đời thải trừ trung bình flucytosin là 7,4 giờ. Trên 45 – 90% liều uống được đào thải dưới dạng không đổi trong nước tiểu. Flucytosin không hấp thu thải trừ vào phân. Flucytosin được loại bỏ ngay khỏi cơ thể bằng thẩm phân màng bụng hay máu. Flucytosin được dùng để điều trị nhiễm nấm nặng do Candida hoặc Cryptococcus neoformans nhạy cảm. Thuốc cũng được dùng để điều trị nhiễm nấm máu khi nhạy cảm với thuốc.

Flucytosin thường được dùng để bổ trợ thêm cho amphotericin B tĩnh mạch, và không được dùng đơn độc để điều trị nhiễm nấm toàn thân nặng. Dùng flucytosin đơn độc có thể không hiệu quả và có thể gây kháng thuốc. Dùng phối hợp với amphotericin B tĩnh mạch tuy có tác dụng hợp đồng nhưng đôi khi có tác dụng phụ rất nghiêm trọng, nhất là đối với người suy giảm miễn dịch.

Chỉ định

Kết hợp với amphotericin B tĩnh mạch trong điều trị các bệnh nhiễm nấm toàn thân nặng do các chủng Candida và/hoặc Cryptococcus nhạy cảm gây ra như nhiễm nấm huyết, viêm nội tâm mạc và nhiễm nấm hệ tiết niệu do nấm Candida; viêm màng não và viêm phổi do nấm Cryptococcus. Viêm xương tủy, nhiễm nấm khớp do nấm Aspergillus.

Chống chỉ định

Dị ứng với flucytosin.

Thận trọng

Nên giám sát nồng độ flucytosin huyết thanh và điều chỉnh liều để nồng độ thuốc trong huyết thanh dưới 100 microgam/ml.

Phải hết sức thận trọng khi dùng flucytosin cho người suy giảm chức năng thận vì thuốc bài xuất chủ yếu qua thận và thương tổn thận có thể dẫn đến tích lũy thuốc. Cần điều chỉnh liều cho người suy thận.

Không nên cho người suy thận dùng flucytosin nếu không có phương tiện để theo dõi nồng độ thuốc trong máu.

Chỉ định phải rất thận trọng đối với người suy tủy. Người bệnh có thể dễ bị suy tủy hơn nếu: Bị mắc bệnh về máu, đang điều trị bằng tia xạ hay các thuốc ức chế tủy xương, có tiền sử điều trị từ trước bằng các thuốc đó hoặc tia xạ.

Trước và trong quá trình điều trị, cần tiến hành làm công thức máu và các xét nghiệm chức năng gan, thận và chất điện giải (vì có thể gây hạ kali huyết).

Khi tính lượng dịch và chất điện giải cho người suy thận, suy tim hoặc mất cân bằng điện giải, phải khấu trừ thể tích và hàm lượng natri của dịch truyền flucytosin.

Thời kỳ mang thai

Thuốc có khả năng gây quái thai trên chuột nhắt và chuột cống ở liều bằng 0,27 lần liều tối đa dùng cho người. Chưa có những nghiên cứu đầy đủ về sử dụng flucytosin ở người mang thai. Thuốc chỉ được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích trị liệu vượt trội so với khả năng gây hại cho thai.

Thời kỳ cho con bú

Chưa có thông tin về dùng flucytosin trong thời gian cho con bú và về số lượng thuốc bài tiết qua sữa. Tuy nhiên do khả năng có thể gây ra những ảnh hưởng không mong muốn cho trẻ đang bú mẹ, không nên cho con bú trong khi dùng flucytosin.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tác dụng phụ phổ biến nhất của flucytosin liệu pháp là ức chế các mô tăng sinh nhanh, đặc biệt tủy xương và màng lót đường tiêu hóa. Nguy cơ nhiễm độc tủy xương tăng khi nồng độ thuốc cao (như 75 microgam/ml hoặc hơn) và kéo dài, đặc biệt ở người có suy thận hoặc suy giảm miễn dịch. Suy tủy có thể không hồi phục và tử vong.

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hóa: Ỉa chảy, buồn nôn và nôn. Da: Phát ban da.

Biểu hiện khác: Hạ đường huyết, hạ kali huyết.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Thần kinh: Đau đầu, chóng mặt, lơ mơ, co giật. Tâm thần: Lú lẫn, ảo giác.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Tim mạch: Ngừng tim, nhiễm độc cơ tim, rối loạn tâm thất. Hô hấp: Ngừng hô hấp, đau ngực, khó thở.

Da: Ngứa, phát ban, nhạy cảm ánh sáng.

Tiêu hóa: Nôn, trớ, đau bụng, chán ăn, khô miệng, loét hành tá tràng, xuất huyết đường tiêu hóa, tổn thương gan cấp có thể gây tử vong ở những người bệnh suy nhược, rối loạn chức năng gan, vàng da, tăng bilirubin, viêm đại tràng thể loét.

Sinh dục – tiết niệu: Tăng nitơ huyết, tăng creatinin, đái ra tinh thể, suy thận.

Huyết học: Thiếu máu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm cả 3 dòng tế bào máu.

Thần kinh: Mất điều hòa, giảm sức nghe, dị cảm, liệt rung, viêm dây thần kinh ngoại vi, sốt.

Tâm thần: Loạn tâm thần.

Khác: Mệt mỏi, yếu, dị ứng, hội chứng Lyell.

Liều lượng và cách dùng

Đối với người lớn và trẻ em

Chức năng thận bình thường:

Viên nang: 50 – 150 mg/kg/ngày, chia thành liều nhỏ, uống cách nhau 6 giờ. Dùng liều thấp hơn nếu có urê hay creatinin huyết tăng, hoặc có những dấu hiệu suy thận khác.

Tiêm – truyền: 200 mg/kg/ngày, chia thành 4 liều. Ở những người bệnh đáp ứng tốt, có thể chỉ cần 100 – 150 mg/kg/ngày là đủ. Cần truyền trong 20 – 40 phút với dung dịch 1%. Dùng dụng cụ truyền có bộ phận lọc 15 micron. Có thể truyền trực tiếp vào tĩnh mạch, qua cathete tĩnh mạch trung tâm hay truyền qua màng bụng. Thông thường, tiêm truyền rất ít khi quá 1 tuần; trừ trường hợp viêm màng não do Cryptococcus, khi đó phải tiếp tục ít nhất trong 4 tháng. Phải điều chỉnh liều flucytosin để có nồng độ thuốc thấp nhất trong huyết thanh 25 – 50 microgam/ml. Điều này đặc biệt quan trọng đối với người bị AIDS vì dễ bị nhiễm độc tủy.

Suy chức năng thận:

Độ thanh thải creatinin: Từ 20 – 40 ml/phút: 50 mg/kg, 12 giờ một lần; từ 10 – 20 ml/phút: 50 mg/kg, 24 giờ một lần; dưới 10 ml/phút: liều độc nhất khởi đầu là 50 mg/kg. Những liều tiếp theo phải tính toán tùy theo kết quả theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc trong huyết thanh; không được vượt quá 80 microgam/ml. Thông thường nồng độ thuốc trong huyết thanh 25 – 50 microgam/ml là có tác dụng. Thời gian điều trị nên xác định cho từng người. Người bệnh chạy thận nhân tạo cách 48 – 72 giờ/1 lần, có thể cho 1 liều 20 – 50 mg/kg sau mỗi lần chạy thận nhân tạo. Trường hợp viêm màng não do Cryptococcus nên điều trị kéo dài ít nhất 4 tháng.

Đối với người cao tuổi: Liều giống như đối với người lớn; cần chú ý đặc biệt đến chức năng thận.

Liều dùng trong một số chỉ định

Nhiễm Candida ở hệ thần kinh trung ương: Flucytosin 25 mg/kg, 4 lần mỗi ngày, phối hợp với amphotericin B tĩnh mạch trong vài tuần, tiếp theo là uống fluconazol đơn độc. Điều trị chống nấm phải tiếp tục cho tới khi các dấu hiệu, triệu chứng bất thường của hệ thần kinh trung ương và X quang hết.

Trẻ nhỏ và trẻ em nhiễm HIV bị nhiễm Candida toàn thân (bao gồm cả viêm não, màng não): Flucytosin 100 – 150 mg/kg/ngày chia làm 4 liều bằng nhau, phối hợp với amphotericin B tĩnh mạch. Điều trị phải được tiếp tục trong 2 – 3 tuần, sau khi chứng minh được không còn Candida trong máu, hết các triệu chứng do nấm và không còn giảm bạch cầu trung tính.

Viêm đường tiết niệu do Candida:

Nếu flucytosin được dùng làm thuốc thay thế để điều trị viêm bàng quang có triệu chứng do Candida đã kháng fluconasol: 25 mg/kg 4 lần mỗi ngày trong 7 – 10 ngày.

Viêm thận – bể thận do Candida kháng fluconasol, cho flucytosin duy nhất: 25 mg/kg 4 lần mỗi ngày hoặc phối hợp với amphotericin B tĩnh mạch. Điều trị tiếp tục cho tới khi hết các triệu chứng và cấy nước tiểu âm tính đối với Candida.

Viêm nội nhãn do Candida nặng: Flucytosin 25 mg/kg 4 lần/ngày, phối hợp với amphotericin B tĩnh mạch. Thời gian điều trị ít nhất 4 – 6 tuần, cần kiểm tra nhiều lần xem có hết tổn thương không.

Viêm nội tâm mạc do Candida: Flucytosin 25 mg/kg 4 lần/ngày, phối hợp với amphotericin B tĩnh mạch. Nếu viêm nội tâm mạc do Candida nhạy cảm với fluconazol, có thể chuyển điều trị tiếp duy nhất bằng fluconasol sau khi bệnh nhân ổn định và lâm sàng không còn Candida trong máu nữa.

Nhiễm Cryptococcus:

Viêm màng não do Cryptococcus ở người lớn, thiếu niên, trẻ em nhiễm HIV: Liệu pháp cảm ứng: flucytosin uống: 100 mg/kg/ngày chia làm 4 lần đều nhau, phối hợp với amphotericin B tĩnh mạch trong ít nhất 2 tuần, cho tới khi có chứng cứ rõ ràng có cải thiện lâm sàng và cấy nước não tủy âm tính đối với nấm. Sau đó, củng cố bằng fluconazol uống duy nhất trong ít nhất 8 tuần.

Viêm màng não do Cryptococcus ở người lớn, thiếu niên, nhiễm HIV nhưng không dung nạp được amphotericin B tĩnh mạch: Liệu pháp cảm ứng: Flucytosin uống 100 mg/kg/ngày chia làm 4 lần đều nhau, phối hợp cùng với fluconazol uống, cho trong 4 – 6 tuần (đối với trẻ em, có thể tiêm tĩnh mạch fluconazol hoặc uống ít nhất trong 2 tuần), sau đó củng cố bằng fluconazol duy nhất trong ít nhất 8 tuần.

Nhiễm Cryptococcus lan tỏa hệ thần kinh trung ương ở trẻ em: Liều cảm ứng: Flucytosin uống: 100 mg/kg/ngày chia làm 4 lần, phối hợp cùng với amphotericin B tĩnh mạch trong ít nhất 2 tuần, sau đó củng cố bằng fluconazol uống duy nhất trong ít nhất 8 tuần. Đối với trẻ em không nhiễm HIV và không ghép cơ quan, liệu pháp cảm ứng phải tiếp tục ít nhất trong 4 tuần (6 tuần đối với người có biến chứng thần kinh) trước khi bắt đầu liệu pháp củng cố.

Nhiễm Cryptococcus lan tỏa (không vào hệ thần kinh trung ương) hoặc nhiễm phổi nặng ở trẻ nhỏ và trẻ em nhiễm HIV: Flucytosin liều 100 mg/kg/ngày chia làm 4 lần, cùng với amphotericin B tĩnh mạch. Thời gian điều trị phụ thuộc vào đáp ứng, vị trí và mức độ nặng.

Tương tác thuốc

Cytosin arabinosid (cytarabin) là một thuốc chống ung thư gây mất tác dụng chống nấm của flucytosin do cơ chế ức chế cạnh tranh. Các thuốc làm suy giảm chức năng lọc cầu thận có thể kéo dài nửa đời sinh học của flucytosin. Đã có thông báo về tác dụng hiệp đồng chống nấm giữa flucytosin với các kháng sinh loại polyen, đặc biệt là amphotericin B.

Độ ổn định và bảo quản

Flucytosin viên được bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ không quá 25 ^oC.

Dịch truyền flucytosin cần được bảo quản ở nhiệt độ 18 – 25 ^oC. Nếu để dưới 18 ^oC có thể có tủa; đun nóng ở 80 ^oC trong thời gian không quá 30 phút, tủa sẽ được hòa tan trở lại.

Bảo quản dài ngày ở nhiệt độ trên 25 ^oC có thể làm phân hủy thuốc, tạo thành 5-fluorouracil.

Tương kỵ

Không được cho thêm hoặc trộn bất cứ chất nào vào dịch truyền flucytosin. Dịch truyền flucytosin có thể dùng đồng thời với các dịch truyền thông thường khác như dịch truyền muối, glucose hay glucose/muối.

Quá liều và xử trí

Quá liều có thể gây những phản ứng không mong muốn trên lâm sàng. Nồng độ thuốc trong máu vượt quá 100 microgam/ml trong thời gian dài có thể gây tăng độc tính, đặc biệt là với đường tiêu hóa (ỉa chảy, buồn nôn và nôn), máu (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu) và gan (viêm gan).

Trường hợp quá liều nên rửa dạ dày ngay hoặc dùng thuốc gây nôn. Duy trì bù dịch thích hợp, nếu cần thiết truyền theo đường tĩnh mạch. Cần thường xuyên theo dõi cẩn thận các chỉ số về huyết học, chức năng gan và thận. Mọi bất thường xảy ra ở những người bệnh này đều phải có biện pháp điều trị thích hợp. Thẩm phân máu làm giảm nồng độ flucytosin trong máu ở những người bệnh vô niệu.

Thông tin qui chế

Flucytosin có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học