Disulfiram

Tên chung quốc tế: Disulfiram.

Mã ATC: N07BB01, P03AA04.

Loại thuốc: Thuốc ức chế aldehyd dehydrogenase. Thuốc cai rượu.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén uống: 200 mg, 250 mg, 500 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Disulfiram là thuốc hỗ trợ điều trị nghiện rượu mạn tính. Disulfiram không phải là thuốc chữa khỏi bệnh và dường như tác dụng điều trị chỉ có ít giá trị, nếu không có sự quyết tâm của bệnh nhân và sự hỗ trợ của liệu pháp tâm thần.

Disulfiram ức chế aldehyd dehydrogenase, là một enzym cần thiết để oxy hóa acetaldehyd, chất này là một chất chuyển hóa của rượu. Kết quả là, acetaldehyd tích tụ trong máu gây nên nhiều triệu chứng rất khó chịu, do phản ứng disulfiram – alcol, xuất hiện ngay khi vừa uống, thậm chí chỉ uống với lượng nhỏ. Khi uống một lượng nhỏ rượu, sau khi uống disulfiram, nồng độ acetaldehyd trong máu có thể tăng gấp 5 – 10 lần nồng độ trước khi uống disulfiram. Nồng độ cao acetaldehyd trong máu được coi là đã gây ra các triệu chứng khó chịu của phản ứng disulfiram – alcol, nhưng một số nhà nghiên cứu lại cho rằng, các triệu chứng khó chịu này là do tạo thành hợp chất amoni bậc 4, một số khác lại cho là do chất chuyển hoá carbon disulfid của disulfiram. Các triệu chứng khó chịu disulfiram – alcol gồm có: Mặt đỏ, mạch đập mạnh, đau đầu kiểu giật, khó thở, buồn nôn, nôn, vã mồ hôi, khát, đau ngực, đánh trống ngực, tăng thông khí, tim đập nhanh, hạ huyết áp, ngất, lo âu, yếu cơ, chóng mặt, nhìn mờ và lú lẫn. Các triệu chứng này có thể xuất hiện ngay khi uống rượu và kéo dài 10 phút nếu nhẹ hoặc 30 phút nếu trung bình hoặc vài giờ nếu nặng. Người ta khuyến cáo rằng, sự điều trị nên được thực hiện ở bệnh viện hoặc những cơ sở chuyên biệt, để có điều kiện theo dõi bệnh nhân chặt chẽ.

Dược động học

Hấp thu: Disulfiram uống được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa; tuy vậy, có thể phải cần đến 3 – 12 giờ trước khi có tác dụng. Phản ứng độc với rượu còn kéo dài 1 – 2 tuần nữa sau khi ngừng uống disulfiram. Trong thời gian điều trị duy trì, 1 liều 500 mg disulfiram cho nồng độ trung bình trong máu 2,4 microgam/ml trong vòng 4 giờ. Thải trừ: Disulfiram chuyển hóa từ từ ở gan thành diethyldithio- carbamat, diethylamin, carbondisulfid. Khoảng 5 – 20% liều uống không được hấp thu và thải qua phân dưới dạng không đổi. Còn lại hầu hết được thải qua nước tiểu dạng sulfat tự do và este hóa. Một phần nhỏ disulfiram có thể thải qua phổi trong khí thở ra dưới dạng carbon disulfid. Nghiên cứu với chất đồng vị phóng xạ cho thấy tới 20% disulfiram đã được hấp thu sẽ còn ở lại trong cơ thể 6 ngày sau khi dùng một liều 2 g; do đó cần quan tâm đến khả năng tích lũy của disulfiram.

Chỉ định

Điều trị nghiện rượu mạn tính. Chỉ có thầy thuốc mới được cho dùng disulfiram, và thường bắt đầu điều trị tại bệnh viện.

Chống chỉ định

Ngộ độc rượu, bệnh tim mạch, loạn thần.

Quá mẫn với disulfiram hoặc những dẫn chất thiuram khác (như những chất dùng làm thuốc trừ sâu hoặc để lưu hóa cao su). Người bệnh có tiền sử bệnh viêm da tiếp xúc với cao su phải được thử về sự quá mẫn với các dẫn chất thiuram trước khi dùng disulfiram.

Thận trọng

Phải cảnh báo cho người uống disulfiram tránh dùng sirô ho, nước sốt, giấm, rượu ngọt và những chế phẩm khác có chứa rượu. Dùng

ngoài, thuốc xoa hoặc thuốc rửa có cồn, kể cả nước thơm dùng sau khi cạo râu và nước xoa lưng, có thể đủ để gây phản ứng disulfiram – rượu. Cần báo cho người bệnh biết là phản ứng disulfiram – rượu có thể xảy ra nhiều tuần sau khi đã ngừng dùng disulfiram. Người dùng disulfiram phải được thông báo đầy đủ về nguy cơ của liệu pháp disulfiram, hướng dẫn gia đình người bệnh về nguy cơ của phản ứng disulfiram – rượu, và cho họ biết không được dùng disulfiram để điều trị nhiễm độc rượu cấp tính ở người bệnh.

Vì viêm gan do quá mẫn và loạn tạo máu đã xảy ra với disulfiram, nên phải làm xét nghiệm transaminase ban đầu và tiếp theo cứ   10 – 14 ngày một lần. Phải dùng thận trọng, tốt nhất là không dùng disulfiram cho người bệnh đái tháo đường, suy giáp, cơn động kinh, thương tổn não, viêm thận mạn hoặc cấp tính, xơ gan hoặc suy gan, điện não đồ không bình thường, hoặc nghiện nhiều loại thuốc.

Phụ nữ mang thai cũng nên tránh, nếu có thể.

Các nhà sản xuất Mỹ đều kèm theo khuyến cáo, khi điều trị lâu dài, thường xuyên kiểm tra công thức máu và chức năng gan.

Thời kỳ mang thai

Chưa xác định được tính an toàn của việc sử dụng disulfiram trong thời kỳ mang thai. Chỉ sử dụng disulfiram trong thời kỳ mang thai khi kết quả có thể đạt được lợi hơn nguy cơ có thể xảy ra với thai. Chỉ mới ghi nhận được 2 trường hợp trẻ nhỏ bị dị tật chân tay do người mẹ khi mang thai uống disulfiram.

Thời kỳ cho con bú

Chưa xác định được tính an toàn của việc sử dụng disulfiram trong thời kỳ cho con bú. Phải cân nhắc xem hoặc ngừng cho bú hoặc ngừng uống thuốc, có lưu ý đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Chóng mặt, mệt rũ thường xảy ra khi điều trị lần đầu. Tiếp theo, các tác dụng khác đã ghi nhận được là: gây phát ban dạng trứng cá, mày đay, mệt nhọc, run, bồn chồn, nhức đầu, chóng mặt, làm thay đổi vị giác, có vị tỏi hoặc vị kim loại, và rối loạn tiêu hóa nhẹ, đặc biệt trong 2 tuần đầu điều trị.

Thường gặp, ADR >1/100

Hệ thần kinh trung ương: Ngủ lơ mơ, nhức đầu, mệt nhọc, thay đổi tâm trạng, độc thần kinh.

Da: Ban.

Tiêu hóa: Dư vị kim loại hoặc vị tỏi. Sinh dục – niệu: Liệt dương.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Hệ thần kinh trung ương: Bệnh não. Gan: Viêm gan.

Chú ý: Nếu đang dùng disulfiram mà lại uống rượu, thì sẽ có phản ứng disulfiram – rượu biểu hiện như: đỏ bừng mặt, toát mồ hôi, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim, chóng mặt, động kinh, đau đầu, buồn nôn, khó thở, đau ngực và thậm chí tử vong.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Ngủ lơ mơ, mệt nhọc, liệt dương, nhức đầu và dư vị kim loại hoặc vị tỏi, thường mất đi khi tiếp tục điều trị hoặc tạm thời giảm liều. Ban da, nếu xảy ra, có thể kiểm soát bằng cách dùng đồng thời thuốc kháng histamin.

Khi dùng disulfiram, đã xảy ra nhiều trường hợp bị viêm gan tối cấp, hoặc ứ mật phải ghép gan, có trường hợp tử vong, nên nhà sản xuất khuyến cáo phải theo dõi test gan lúc bắt đầu điều trị và cứ 10 – 14 ngày làm 1 lần, đồng thời, phải giám sát huyết đồ và sinh hóa máu. Phải báo cáo ngay cho thầy thuốc khi thấy mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn, vàng da, nước tiểu sẫm màu.

Dùng liều thấp disulfiram cũng gây ra các ADR về hệ thần kinh,

nhưng ngừng uống rượu đột ngột cũng gây ra các triệu chứng thần kinh, nên rất khó phân biệt. Bệnh não thường giảm trong vòng từ 3 ngày đến 2 tuần sau khi ngừng disulfiram, tuy các triệu chứng có thể kéo dài tới 6 tháng. Viêm dây thần kinh ngoại biên có thể giảm chậm hơn, có khi tới 2 năm.

Điều trị các phản ứng ở người đang dùng liệu pháp disulfiram lại uống rượu thường là hỗ trợ và triệu chứng. Tuy phần lớn phản ứng disulfiram – rượu có thể tự hạn chế và không gây nguy cơ đe dọa đời sống người bệnh, vẫn phải xử trí phản ứng này ở trong bệnh viện và cần có đủ thiết bị và thuốc cấp cứu, vì đôi khi xảy ra loạn nhịp tim và hạ huyết áp nghiêm trọng. Có thể hỗ trợ hô hấp bằng thở oxygen hoặc hỗn hợp 95% oxygen và 5% carbon dioxyd. Điều trị phản ứng nặng giống như sốc: Tiêm truyền huyết tương hoặc dung dịch chất điện giải để duy trì tuần hoàn đầy đủ. Có thể dùng ephedrin sulfat để điều trị hạ huyết áp. Có thể xảy ra giảm kali huyết; do đó cần theo dõi nồng độ kali huyết thanh, đặc biệt ở người bệnh dùng chế phẩm digitalis.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Disulfiram được dùng uống dưới dạng viên sủi bọt. Để bảo đảm uống thuốc đều, người bệnh phải uống thuốc dưới sự giám sát chặt chẽ.

Không được dùng disulfiram cho tới khi người bệnh đã nhịn uống rượu được ít nhất 12 giờ, và không bao giờ cho uống thuốc khi người bệnh chưa hiểu biết đầy đủ.

Liều lượng

Trong giai đoạn điều trị ban đầu, dùng liều tối đa 500 mg/ngày trong 1 đến 2 tuần. Sau đó dùng liều duy trì từ 125 đến 500 mg, tùy theo khả năng dung nạp các tác dụng không mong muốn. Liều hàng ngày nên uống vào buổi sáng. Có thể uống liều hàng ngày vào buổi tối nếu có ngủ lơ mơ.

Tiếp tục uống liên tục hàng ngày disulfiram cho tới khi tạo được cơ sở để tự kiềm chế lâu dài. Cần phải điều trị hàng tháng hay hàng năm. Phản ứng với rượu có thể kéo dài tới 14 ngày sau lần uống disulfiram cuối cùng.

Sự mô tả rõ ràng phản ứng disulfiram – rượu là cần thiết và thường phải đủ để răn đe người bệnh không uống rượu trong khi điều trị với disulfiram.

Tương tác thuốc

Disulfiram ảnh hưởng đến chuyển hóa ở gan của rượu, barbiturat, thuốc chống đông máu coumarin, paraldehyd, terfenadin, phenytoin và chất cùng loại, do đó có thể làm tăng nồng độ trong máu và độc tính của những thuốc này. Cần giảm liều thuốc chống đông máu coumarin và điều chỉnh liều phenytoin khi dùng đồng thời với disulfiram. Phải thận trọng khi dùng disulfiram cho người đang điều trị bằng phenytoin.

Không dùng disulfiram đồng thời với paraldehyd, vì giống như rượu, paraldehyd được chuyển hóa thành acetaldehyd trong gan. Disulfiram có thể làm tăng nửa đời và kéo dài tác dụng của cafein. Người bệnh đang dùng isoniazid trong khi điều trị với disulfiram có thể có thay đổi về hành vi, mất phối hợp, và dáng đi không vững; phải tránh dùng đồng thời những thuốc này.

Chống chỉ định disulfiram ở người đang dùng metronidazol vì dùng đồng thời đã gây loạn thần cấp tính và lú lẫn ở một số người bệnh.

Amprenavir (uống) chống chỉ định phối hợp với disulfiram.

Dùng đồng thời disulfiram và amitriptylin làm tăng phản ứng giữa rượu và disulfiram.

Độ ổn định và bảo quản

Viên nén disulfiram cần được bảo quản trong lọ kín, tránh ánh sáng, ở 15 – 30 ^oC.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Rối loạn tiêu hóa và nôn, điện não đồ không bình thường, ngủ lơ mơ, thay đổi ý thức, ảo giác, suy giảm khả năng nói, mất phối hợp, hôn mê.

Xử trí: Khi uống disulfiram do nhầm lẫn hoặc quá liều cấp tính, hút hoặc rửa dạ dày có thể có hiệu quả cùng với liệu pháp hỗ trợ. Đã ghi nhận được 1 trường hợp trẻ em 6 tuổi, uống 250 mg, 4 lần một ngày, tổng là 13 liều, bị ngộ độc, nhưng đã tỉnh lại. Trong 6 trường hợp như trên, thì 1 em bị chết, 3 em hồi tỉnh nhưng bị tổn thương não nặng.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học